Autor John P.A. Ioannidis
Quelle: medRXiv
Über den Quell-Link gelangen Sie zur englischen Erstveröffentlichung mit den Diagrammen.
ABSTRACT
Da 94 % der Weltbevölkerung jünger als 70 Jahre und 86 % jünger als 60 Jahre sind, ist es wichtig, die Infektionssterblichkeitsrate (IFR) von COVID-19 bei nicht älteren Menschen ohne Impfung oder vorherige Infektion genau zu schätzen. Bei einer systematischen Suche in SeroTracker und PubMed (Protokoll: https://osf.io/xvupr) haben wir 40 in Frage kommende nationale Seroprävalenzstudien aus 38 Ländern mit Daten zur Seroprävalenz vor der Impfung ermittelt. Für 29 Länder (24 mit hohem Einkommen, 5 andere) waren öffentlich verfügbare altersgeschichtete COVID-19-Todesdaten und altersgeschichtete Seroprävalenzinformationen verfügbar und wurden in die primäre Analyse einbezogen. Die IFR betrug im Median 0,035 % (Interquartilbereich (IQR) 0,013 - 0,056 %) für die 0-59-jährige Bevölkerung und 0,095 % (IQR 0,036 - 0,125 %) für die 0-69-jährigen. Der Median der IFR betrug 0,0003% bei 0-19 Jahren, 0,003% bei 20-29 Jahren, 0,011% bei 30-39 Jahren, 0,035% bei 40-49 Jahren, 0,129% bei 50-59 Jahren und 0,501% bei 60-69 Jahren. Die Einbeziehung von Daten aus weiteren 9 Ländern mit unterstellter Altersverteilung der COVID-19-Todesfälle ergab eine mittlere IFR von 0,025-0,032 % für 0-59 Jahre und 0,063-0,082 % für 0-69 Jahre. Meta-Regressionsanalysen ergaben außerdem eine globale IFR von 0,03 % bzw. 0,07 % in diesen Altersgruppen. Die aktuelle Analyse deutet darauf hin, dass die IFR vor der Impfung in nicht-älteren Bevölkerungsgruppen viel niedriger ist als bisher angenommen. Zwischen den einzelnen Ländern gab es große Unterschiede, die möglicherweise auf Unterschiede bei Komorbiditäten und anderen Faktoren zurückzuführen sind. Diese Schätzungen bilden eine Ausgangsbasis, von der aus sich ein weiterer Rückgang der IFR mit dem weit verbreiteten Einsatz von Impfungen, früheren Infektionen und der Entwicklung neuer Varianten abschätzen lässt.
Höhepunkte * Aus 31 systematisch identifizierten nationalen Seroprävalenzstudien in der Zeit vor der Impfung wurde die mediane Infektionssterblichkeitsrate von COVID-19 auf 0,035 % für Personen im Alter von 0-59 Jahren und 0,095 % für Personen im Alter von 0-69 Jahren geschätzt.
*Der Median der IFR lag bei 0-19 Jahren bei 0,0003%, bei 20-29 Jahren bei 0,003%, bei 30-39 Jahren bei 0,011%, bei 40-49 Jahren bei 0,035%, bei 50-59 Jahren bei 0,129% und bei 60-69 Jahren bei 0,501%.
*Weltweit könnte die IFR vor der Impfung bei 0,03 % bzw. 0,07 % der 0-59- bzw. 0-69-Jährigen gelegen haben.
*Diese IFR-Schätzungen in nicht älteren Bevölkerungsgruppen sind niedriger als frühere Berechnungen vermuten ließen.
1. EINLEITUNG
Die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hat weltweit schwerwiegende Folgen gehabt. Von den Menschen, die an COVID-19 sterben, tragen ältere Menschen die größte Last (1), und Personen, die in Pflegeheimen leben, sind besonders gefährdet (2). Die überwiegende Mehrheit der Weltbevölkerung sind jedoch nicht ältere Menschen: 94 % der Weltbevölkerung sind jünger als 70 Jahre, 91 % sind jünger als 65 Jahre und 86 % sind jünger als 60 Jahre. Daher ist es wichtig, genaue Schätzungen der Infektionssterblichkeitsrate (IFR) von COVID-19 bei nicht älteren Menschen zu erhalten, d. h. des Anteils der Verstorbenen unter den Infizierten, und die Altersschichtung der IFR bei nicht älteren Menschen zu bewerten. Derartige Bewertungen haben weitreichende Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit, von der Bewertung der Zweckmäßigkeit von Präventionsmaßnahmen bis hin zu Impfstrategien. In mehreren früheren Bewertungen (3-6) wurden bereits Informationen über altersgeschichtete Schätzungen der IFR zusammengefasst. In den meisten dieser Studien wurden Daten aus früh veröffentlichten Studien verwendet, die in der Regel aus den am stärksten betroffenen Ländern stammten und daher möglicherweise überhöhte IFR-Schätzungen enthielten. Darüber hinaus können mehrere analytische und gestalterische Entscheidungen für diese Übersichten und Datensynthesen angefochten werden (7), und seither wurden viele weitere, potenziell informative Seroprävalenzstudien veröffentlicht. Wir haben vor kurzem die altersgeschichtete IFR in der nicht-älteren Bevölkerung als Sekundäranalyse eines Projekts untersucht, das sich in erster Linie auf die IFR bei älteren Menschen konzentrierte (8); in dieser Auswertung wurden jedoch nur Studien mit Stichproben bis Ende 2020 und einer großen Anzahl älterer Personen berücksichtigt. Der Median der IFR unter Berücksichtigung der verfügbaren Daten aus vollständig repräsentativen Studien der Allgemeinbevölkerung betrug 0,0009 % bei 0-19 Jahren, 0,012 % bei 20-29 Jahren, 0,035 % bei 30-39 Jahren, 0,109 % bei 40-49 Jahren, 0,34 % bei 50-59 Jahren und 1. Ohne Berücksichtigung der Seroreversion (Verlust von Antikörpern im Laufe der Zeit bei zuvor infizierten Personen) betrug der Median der IFR-Schätzungen für die jeweiligen Altersgruppen 0,001 %, 0,010 %, 0,023 %, 0,050 %, 0,15 % und 0,49 %.(8) Einschließlich der Studien mit Zufallsstichproben (und wiederum ohne Berücksichtigung der Seroreversion).
Hier haben wir die Analyse der COVID-19-IFR in nicht-älteren Altersgruppen aus der Zeit vor der Impfung erweitert, um Studien zu untersuchen, die bis Mitte 2022 veröffentlicht wurden, unabhängig davon, ob sie auch viele ältere Teilnehmer hatten, und dabei strenge Methoden für die Studienauswahl und -analyse verwendet. Wir haben uns auf Studien konzentriert, die die Seroprävalenz in repräsentativen Stichproben der Allgemeinbevölkerung auf nationaler Ebene untersucht haben. Wir untersuchten auch, ob die Bevölkerung und andere Merkmale mit der IFR in der nicht-älteren Bevölkerung in Verbindung standen.
2. METHODEN
2.1 Aufbau und Protokoll
Es handelte sich um eine Analyse mit gemischten Methoden, bei der Daten aus verschiedenen Quellen kombiniert wurden. Die Analysen der IFR-Schätzung bei nicht älteren Menschen wurden in Ländern durchgeführt, in denen Informationen über altersgeschichtete COVID-19-Todesfälle vorlagen, um die Todesfälle unter den nicht älteren Menschen trennen zu können. Das Protokoll für diese Studie wurde beim Open Science Framework (https://osf.io/xvupr) registriert, bevor eine vollständige Datenanalyse durchgeführt wurde, aber nachdem die Datenverfügbarkeit getestet und einige Studien im Rahmen eines verwandten Projekts analysiert worden waren, das sich auf IFR-Schätzungen bei älteren Menschen konzentrierte (8). Ein sekundäres Projekt, bei dem ähnliche Suchstrategien und Zulassungskriterien verwendet wurden, das sich jedoch auf relative Seroprävalenzraten in verschiedenen Altersgruppen konzentrierte (9), wurde in dasselbe Protokoll aufgenommen und separat veröffentlicht.
2.2 Geeignete Seroprävalenzstudien
Wir identifizierten Seroprävalenzstudien (begutachtete Veröffentlichungen, offizielle Berichte oder Preprints) in der systematischen Live-Übersicht SeroTracker (10) und führten eine PubMed-Suche mit der Zeichenfolge "seroprevalence AND (national OR stratified) AND COVID-19" durch, um potenziell in Frage kommende Studien zu identifizieren, die erst kürzlich veröffentlicht wurden und daher möglicherweise noch nicht in SeroTracker indexiert sind. Die erste Suche wurde am 8. Februar 2022 durchgeführt und am 25. Mai 2022 aktualisiert.
Es wurden nur Studien zur Seroprävalenz von SARS-CoV-2 berücksichtigt, die die folgenden Kriterien erfüllten:
Es wurde eine beliebige Anzahl von Teilnehmern im Alter von
Die Probenahme wurde bis Ende Februar 2021 abgeschlossen, und mindestens 90 % der Proben wurden vor Ende Januar 2021 entnommen (um die Auswirkungen der Impfung auf die IFR-Berechnungen zu vermeiden).
Erwachsene (≥21 Jahre alt) wurden einbezogen, unabhängig davon, ob Kinder und/oder Jugendliche einbezogen waren oder nicht.
Sie lieferten eine Schätzung der Seroprävalenz für nicht ältere Menschen (vorzugsweise für
Es wurde ausdrücklich angestrebt, Stichproben zu bilden, die die allgemeine Bevölkerung widerspiegeln.
Wir schlossen Studien aus, die sich auf Patientenkohorten (einschließlich klinischer Restproben), Blutspender, Arbeitnehmer (im Gesundheitswesen oder in anderen Bereichen) und Antragsteller bei Versicherungen konzentrierten, sowie Studien, bei denen die untersuchte Population ein geringeres oder höheres Risiko als die Allgemeinbevölkerung gehabt haben könnte, wie an anderer Stelle erläutert und begründet (9).
In Anlehnung an das entsprechende Protokoll zur Schätzung der IFR bei älteren Menschen (8) und das Projekt zum Verhältnis der Seroprävalenz bei nicht älteren Menschen zu älteren Menschen (9) haben wir vordefinierte Regeln angewandt (i) für Studien, die in den USA durchgeführt wurden (nur diejenigen, die die Seroprävalenzschätzungen um die Rasse/ethnische Zugehörigkeit bereinigt hatten, wurden berücksichtigt, da dieser Faktor bekanntermaßen stark mit dem Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion assoziiert ist); (ii) für Studien mit mehreren beprobten (Unter-)Regionen eines Landes (wir akzeptierten diejenigen, bei denen die Probenahmeorte über das Land verteilt waren, um eine angemessene Repräsentation des gesamten Landes zu bilden); (iii) für Studien, bei denen die rohe Seroprävalenz unter [1-Test-Spezifität] lag und/oder das 95 %-Konfidenzintervall der Seroprävalenz 0 % betrug (ausgeschlossen, da die Unsicherheit bezüglich der Seroprävalenz [und damit auch der IFR] bei diesen Studien sehr groß war); und (iv) für Altersgrenzen (ausgeschlossen wurden Studien, die in ihrer Stichprobe nur Kinder und/oder Jugendliche, aber keine Erwachsenen ab 21 Jahren enthielten; ansonsten wurden Studien unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von oberen oder unteren Grenzen akzeptiert).
Schließlich wurden in den Hauptanalysen nur Studien aus Ländern berücksichtigt, für die Informationen über den Anteil der kumulativen COVID-19-Todesfälle unter den nicht älteren Menschen mit einer Obergrenze zwischen 60 und 70 Jahren verfügbar waren. Länder ohne diese Informationen wurden in Sensitivitätsanalysen berücksichtigt, wobei bestimmte Annahmen für die Imputation der Altersverteilung der COVID-19-Todesfälle getroffen wurden (wie unten erläutert).
2.3 Extrahierte Informationen
Die Datenextraktion für in Frage kommende Artikel wurde von mindestens zwei Autoren (AA, AMP, DCI) unabhängig voneinander durchgeführt, und Unstimmigkeiten wurden diskutiert. Bei andauernden Unstimmigkeiten entschied ein dritter Autor als Schiedsrichter.
Für jede potenziell in Frage kommende Studie versuchten wir, verfügbare Daten über den Anteil der kumulativen COVID-19-Todesfälle bei Personen
Ähnlich wie bei früheren Projekten (3, 9) haben wir aus allen in Frage kommenden Seroprävalenzstudien Informationen über das Land, die Rekrutierungs- und Probenahmestrategie, das Datum der Probenahme, den Stichprobenumfang in der Gruppe der nicht älteren Menschen (unter Verwendung der Altersgrenzen <70,
Für die nicht ältere Bevölkerung haben wir die geschätzte unbereinigte Seroprävalenz (positive Proben geteilt durch alle getesteten Proben), die am stärksten bereinigte Seroprävalenz und die Faktoren, die die Autoren bei den am stärksten bereinigten Berechnungen zur Anpassung berücksichtigt haben, extrahiert.
Antikörpertiter können mit der Zeit abnehmen. So schätzt eine Modellstudie die durchschnittliche Zeit von der Serokonversion bis zur Seroreversion auf 3 bis 4 Monate (11), und auch andere Forscher haben eine starke Abnahme der Empfindlichkeit von Antikörpertests im Laufe der Zeit festgestellt (12), und eine systematische Überprüfung ergab eine große Variabilität der Seroreversionsraten zwischen den Tests und Studien (13). Aus Gründen der Konsistenz wurde daher bei mehreren unterschiedlichen Zeitpunkten, zu denen die Seroprävalenz in einer bestimmten Studie ermittelt wurde, derjenige ausgewählt, der die höchste Seroprävalenzschätzung ergab, und bei Gleichstand wurde der früheste Zeitpunkt gewählt (in einer Sensitivitätsanalyse wurden Studien, bei denen der gewählte Zeitpunkt nicht der späteste war, von den Berechnungen ausgeschlossen).
Wenn die Autoren bereits eine Bereinigung um die Seroreversion vorgenommen hatten, verwendeten wir die um die Seroreversion bereinigte Schätzung. Wenn die Autoren keine Bereinigung um die Seroreversion vorgenommen hatten, bereinigten wir die beobachtete Seroprävalenz um das 0,95m-fache, wobei m die Anzahl der Monate ab dem Höhepunkt der ersten Epidemiewelle an dem betreffenden Ort ist. Der Höhepunkt der ersten Epidemiewelle wurde als eine Woche vor dem Datum mit der höchsten rollierenden durchschnittlichen 7-Tage-Sterblichkeit (laut Worldometer) bis zum 31. August 2020 definiert. Wenn zwei oder mehr Daten für die Spitzenwerte übereinstimmten, wählten wir das Datum, das in der Mitte zwischen dem ersten und dem letzten lag.
Wenn die Autoren die Leistung der Antikörpertests (Sensitivität und Spezifität) nicht bereinigt hatten, verwendeten wir die Gladen-Rogan-Formel (14), um diese Anpassung vorzunehmen.
Die Größe der Gesamtbevölkerung und der nicht älteren Bevölkerung (unter Verwendung von Grenzwerten von 70 und 60 Jahren) in dem betreffenden Land wurde in erster Linie aus der Seroprävalenzstudie entnommen. Wurden in der Studie keine Angaben gemacht, haben wir entweder populationpyramid.net, offizielle Bevölkerungsdaten (z. B. die letzte verfügbare nationale Volkszählung) oder worldpopulationreview.com in dieser Reihenfolge verwendet, um die entsprechende Zahl für Ende 2020 (oder so nah wie möglich an diesem Datum) zu ermitteln.
Die kumulativen COVID-19-Todesfälle insgesamt und in der nicht älteren Bevölkerung (unter getrennter Verwendung der Grenzwerte
2.4 Schätzung der Anzahl infizierter und verstorbener nicht älterer Menschen
Die Zahl der infizierten Personen wurde durch Multiplikation der bereinigten Schätzung der Seroprävalenz mit der Bevölkerungsgröße der nicht älteren Menschen geschätzt. Wenn eine Studie keine bereinigte Seroprävalenzschätzung lieferte, wurde stattdessen die unbereinigte Seroprävalenz verwendet, wie oben erwähnt. Sowohl die bereinigten als auch die unbereinigten Schätzungen wurden um die Testdurchführung und die Seroreversion korrigiert, sofern dies nicht bereits von den Autoren korrigiert wurde. Für Standorte, die keine Seroprävalenzdaten für die Gruppe der nicht älteren Menschen für die Grenzwerte
Die Gesamtzahl der COVID-19-Todesfälle bei nicht älteren Menschen (für die Grenzwerte
2.5 Schätzung der IFR
Wir berechneten die abgeleitete IFR in der nicht älteren Bevölkerung, indem wir die Zahl der Todesfälle in dieser Bevölkerungsgruppe durch die Zahl der infizierten Personen in derselben Bevölkerungsgruppe teilten. Wir führten getrennte Berechnungen durch und definierten die nicht älteren Menschen als
2.6 Datenextraktion für altersstratifizierte Analysen innerhalb der Gruppe der nicht älteren Menschen
Für die Extraktion von Informationen über die Seroprävalenz, die Bevölkerungsgröße und die Zahl der COVID-19-Todesfälle für einzelne Altersschichten innerhalb der Gruppe der nicht älteren Menschen wurden, sofern verfügbar, dieselben Überlegungen angestellt wie für die gesamte nicht ältere Bevölkerung. Wenn Schätzungen der Seroprävalenz und COVID-19-Mortalitätsdaten für bestimmte granulare Altersgruppen verfügbar waren, haben wir die Datenextraktion für alle verfügbaren Altersschichten ergänzt.
Studien wurden aus der altersgeschichteten Analyse ausgeschlossen, wenn keine Mortalitätsdaten für eine Altersschicht mit einer maximalen Breite von 20 Jahren und einem maximalen Alter von 70 Jahren verfügbar waren. Es wurden dieselben Zeitpunkte verwendet, die auch für die Gesamtanalyse der Daten nicht älterer Menschen ausgewählt wurden. Wir berücksichtigten alle Altersschichten mit einer maximalen Breite von 20 Jahren und verfügbaren COVID-19-Mortalitätsdaten.
Wir haben die jeweiligen Seroprävalenzschätzungen für jede Altersschicht mit den in Frage kommenden Mortalitätsdaten abgeglichen. Aufeinanderfolgende Schichten von 1-5 Jahren wurden zusammengelegt, um 10-Jahres-Bins zu erzeugen. Für die Seroprävalenzschätzungen wurden die Altersschichten verwendet, die den Altersbereich, für den Mortalitätsdaten verfügbar sind, am besten abdecken/entsprechen; insbesondere für die jüngsten Altersgruppen wurden Seroprävalenzdaten aus der nächstgelegenen verfügbaren Gruppe mit Stichprobenpersonen ≤20 Jahren akzeptiert. Für die Studie von Ward et al. aus dem Vereinigten Königreich (18) beispielsweise ist die jüngste Schicht mit Seroprävalenzdaten 18-24 Jahre alt. Die Bevölkerungsstatistiken für die einzelnen analysierten Altersgruppen wurden aus denselben Quellen wie bei der Gesamtanalyse für die nicht älteren Menschen gewonnen.
Für Länder, für die Altersangaben für einen Teil der kumulativen COVID-19-Todesfälle fehlten, wurde die gleiche Altersverteilung wie für den nicht fehlenden Teil angenommen.
2.7 Datensynthese
Die Hauptergebnisse waren die IFR bei Personen im Alter von
Ähnlich wie bei früheren Arbeiten über Studien zur Schätzung der IFR (3,8) schätzten wir die stichprobengewichtete IFR der nicht älteren Menschen (getrennt für
Zur Erstellung von IFR-Diagrammen mit einigen Unsicherheitsschätzungen berechneten wir die 95 %-KI der IFR auf der Grundlage der extrahierten 95 %-KI der Seroprävalenzschätzungen. Die 95 %-Konfidenzintervalle sind in erster Linie direkte Extraktionen aus den Seroprävalenzstudien. Bei Studien, die keine solchen Intervalle meldeten, ergänzten wir die Analyse durch eine Berechnung anhand der Anzahl der untersuchten und seropositiven nicht-älteren Personen (Clopper-Pearson-Intervallberechnung). Bei den Studien, die bereinigte Schätzungen für Altersgruppen lieferten, kombinierten wir die Schätzungen für jede Studie mit Hilfe einer Metaanalyse mit festen Effekten und inverser Varianz (von arkzinustransformierten Proportionen), um 95 %-KI zu erhalten. Über die von den Autoren der Seroprävalenzstudien vorgenommenen Anpassungen hinaus wurden keine weiteren Faktoren in die Berechnungen einbezogen (mit Ausnahme der Anpassung der Schätzungen für die Testleistung nach der Gladen-Rogan-Formel und der Anpassung für die Seroreversion - unter der Annahme einer monatlichen Seroreversion von 5 % -, wo anwendbar).
Ähnlich wie bei den Gesamtanalysen für nicht ältere Menschen haben wir für Altersschichten mit mehreren Schätzungen aus demselben Land die stichprobengewichtete IFR pro Land berechnet, bevor wir den Median der IFR in den Ländern für die Altersgruppen 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59 und 60-69 Jahre geschätzt haben. Die IFR-Schätzungen wurden diesen Altersgruppen entsprechend ihrem Mittelwert zugeordnet, unabhängig davon, ob sie der Altersgruppe genau entsprechen oder nicht, d. h. eine IFR-Schätzung für die Altersgruppe 18-29 Jahre wurde in die Gruppe 20-29 Jahre eingeordnet. Wie bei der Hauptanalyse haben wir die Schätzungen für die Testleistung immer dann, wenn keine Anpassung für die Testleistung vorgenommen wurde, mit der Gladen-Rogan-Formel angepasst; und wenn keine Anpassung für die Seroreversion vorgenommen wurde, haben wir die Ergebnisse unter der Annahme einer monatlichen Seroreversion von 5 % korrigiert.
2.8 Sensitivitätsanalysen
Wir haben die folgenden Sensitivitätsanalysen durchgeführt
Begrenzt auf Länder mit hohem Einkommen. Unter- und Überzählungen von Sterbefällen können auch in Ländern mit hohem Einkommen auftreten (17), aber die Sorge um Unterzählungen ist in anderen Ländern größer (19). Dennoch dürfte die Untererfassung bei nicht älteren Menschen ein weitaus geringeres Problem darstellen als bei älteren Menschen.
Berücksichtigung von Todesfällen bis zu 2 Wochen nach der Mitte der Seroprävalenzstichprobe, anstatt nur einer Woche.
Ausschluss von Studien, bei denen der gewählte Zeitpunkt nicht der letzte verfügbare war (die beobachtete Seroprävalenz ist danach zurückgegangen).
Untersuchung verschiedener Seroreversionskorrekturen der IFR um das Xm-fache, wobei m die Anzahl der Monate ab dem Höhepunkt der ersten epidemischen Welle an dem spezifischen Ort ist. X erhielt die Werte 1,00, 0,99 und 0,90, was keiner Seroreversion, 1 % und 10 % relativer Seroreversionsrate in jedem Monat ab dem Höhepunkt der ersten epidemischen Welle an dem spezifischen Ort bis zum Zeitpunkt der Seroprävalenzschätzung entspricht.
In die Gesamtberechnungen der IFR bei nicht älteren Menschen wurden auch unterstellte Daten aus Ländern einbezogen, für die der Anteil der COVID-19-Todesfälle unter nicht älteren Menschen nicht verfügbar war. Dabei handelt es sich um eine post-hoc Sensitivitätsanalyse, die durchgeführt wurde, weil eine beträchtliche Anzahl von Studien in diese Kategorie fiel. Konkret nahmen wir an, dass der Anteil der COVID-19-Todesfälle bei den nicht älteren Menschen mindestens 10 % für 0-59 Jahre (und 20 % für 0-69 Jahre) und höchstens 60 % für 0-59 Jahre (und 90 % für 0-69 Jahre) beträgt.
2.9 Bewertung der Heterogenität
Wir untersuchten, ob die geschätzte IFR für nicht ältere Menschen in den verschiedenen Ländern mit der Struktur der Alterspyramide in der Bevölkerung der einzelnen Länder zusammenhängt. Konkret führten wir Meta-Regressionsanalysen der länderspezifischen IFR für nicht ältere Menschen gegen den Anteil der nicht älteren Bevölkerung, der <50 Jahre alt ist, durch. Separate Regressionsanalysen wurden unter Verwendung der Definition von nicht älteren Menschen als <70 Jahre alt und <60 Jahre alt durchgeführt.
Weitere Faktoren, die auf einen Zusammenhang mit IFR bei nicht älteren Menschen untersucht wurden, waren das Einkommen des Landes (Land mit hohem Einkommen im Vergleich zu anderen Ländern) und die jährliche Sterblichkeitsrate auf Bevölkerungsebene in jedem Land (https://worldpopulationreview.com/country-rankings/death-rate-by-country). Anhand dieser Beobachtungen versuchten wir, auf die entsprechenden Merkmale der Weltbevölkerung zu extrapolieren, um eine Annäherung an die IFR bei den nicht älteren Menschen in der Weltbevölkerung zu erreichen.
3. ERGEBNISSE
3.1 In Frage kommende Studien
Bis zum 8. Februar 2022 zählte Serotracker 2930 Seroprävalenzstudien, von denen 547 Einträge als "national" bezeichnet wurden. Bei 420 von ihnen lag das Enddatum der Probenahme vor dem 28. Februar 2021. 183 wurden als "Haushalts- und Gemeindestichproben" oder "mehrere Populationen" bezeichnet. Davon wiesen 107 ein geringes, mäßiges oder unklares Risiko der Verzerrung auf. Wir haben die 107 Einträge eingehend gescreent und 73 wurden ausgeschlossen. Daher kamen 34 Studien aus dieser Quelle in Frage. Unsere Suche in PubMed ergab 474 Einträge, von denen vier weitere in Frage kommende Studien identifiziert wurden. Am 25. Mai 2022 aktualisierten wir die Suche und fanden 2 weitere Studien, die einbezogen werden konnten. Insgesamt wurden Daten aus 40 Studien extrahiert und analysiert, die nationale Seroprävalenzschätzungen für 38 verschiedene Länder enthielten (18, 20-58). 30 Länder verfügten über öffentlich zugängliche altersstratifizierte COVID-19-Todesdaten. Der Bericht eines dieser Länder (Österreich) enthielt keine Angaben zur altersgeschichteten Seroprävalenz. Daher wurden 29 Länder mit Daten aus 31 Studien in die primäre Analyse einbezogen (Anhang Abbildung 1).
3.2 Merkmale der in Frage kommenden Studien
Tabelle 1 zeigt die Hauptmerkmale der 31 Studien mit öffentlich zugänglichen altersstratifizierten COVID-19-Todesfällen und Seroprävalenzdaten. Wie gezeigt, stammten diese Daten aus 24 Ländern mit hohem Einkommen und 5 anderen Ländern.
Table 1.
Eligible studies for the main analysis (those countries that have age-stratified COVID-19 death data and seroprevalence information)
3.3 IFR-Schätzungen bei nicht-älteren Menschen
In den 29 Ländern der Primäranalyse mit altersgeschichteten COVID-19-Todesfällen und Seroprävalenzdaten lag die IFR bei nicht älteren Menschen (Abbildung 1, Tabelle 1) im Median bei 0,035 % (Interquartilsbereich (IQR) 0,013 - 0,056 %, Abbildung 1A) für die 0-59-jährige Bevölkerung und bei 0,095 % (IQR 0,036 - 0,125 %, Abbildung 1B) für die 0-69-jährige Bevölkerung. Abbildung 1 zeigt auch die 95%-KI für die IFR auf der Grundlage der 95%-KI für die Seroprävalenzschätzungen.
3.4 IFR-Schätzungen für enge Altersschichten
Bei der Analyse der engen Altersschichten (Abbildung 2) betrug der Median der IFR 0,0003 % (IQR, 0,0000 bis 0,002) bei 0-19 Jahren, 0,003 % (IQR, 0,000 bis 0,007) bei 20-29 Jahren, 0,011 % (IQR, 0. 005 bis 0,031) bei 30-39 Jahren, 0,035% (IQR, 0,011 bis 0,077) bei 40-49 Jahren, 0,129% (IQR 0,047 bis 0,220) bei 50-59 Jahren und 0,501% (IQR, 0,208 bis 0,879) bei 60-69 Jahren. Wenn man die Altersgruppen mit 0 Todesfällen aus den Berechnungen ausschließt (wo die IFR als 0,000 % berechnet wird, aber mit sehr großer Unsicherheit behaftet ist), lag der Median der IFR in diesen Altersgruppen bei 0,001 %, 0,006 %, 0,012 %, 0,048 %, 0,158 % bzw. 0,544 %.
3.5 Sensitivitätsanalysen
In den Ländern mit hohem Einkommen betrug der Median der IFR 0,038 % in der Altersgruppe der 0-59-Jährigen und 0,098 % in der Altersgruppe der 0-69-Jährigen. Eine Sensitivitätsanalyse, bei der Todesfälle bis zu zwei Wochen nach der Mitte der Seroprävalenzstichprobe statt nur einer Woche berücksichtigt wurden, ergab weitgehend ähnliche Ergebnisse (nicht gezeigt). Eine Sensitivitätsanalyse, bei der Studien ausgeschlossen wurden, bei denen der gewählte Zeitpunkt der höchsten Seroprävalenz nicht der letzte verfügbare war (die beobachtete Seroprävalenz ist in der Folgezeit zurückgegangen), ergab eine mittlere IFR von 0,035 % in der Gruppe der 0-59-Jährigen und 0,093 % in der Altersgruppe der 0-69-Jährigen. Tabelle 2 im Anhang zeigt die Ergebnisse unter verschiedenen Annahmen zur Seroreversion.
In der Post-hoc-Sensitivitätsanalyse, die darauf abzielte, alle Länder in die Berechnungen einzubeziehen, wurde für Länder ohne verfügbare altersgeschichtete Mortalitätsdaten angenommen, dass 10-60 % bzw. 20-90 % der COVID-19-Todesfälle bei den 0-59- bzw. 0-69-Jährigen aufgetreten sind. Da für Österreich zwar Daten über altersgeschichtete Todesfälle erhoben wurden, der Bericht über die Seroprävalenzstudie jedoch keine Angaben zur altersgeschichteten Seroprävalenz enthielt, haben wir in dieser zusätzlichen Analyse die Gesamtseroprävalenz (4,7 %) für die Altersgruppen 0-59 und 0-69 berücksichtigt. Unter dem minimalen altersgeschichteten Mortalitätsszenario betrugen die medianen IFRs 0,025 % (IQR 0,006 - 0,043 %) für die Altersgruppe 0-59 und 0,063 % (IQR 0,011 - 0,113 %) für die Altersgruppe 0-69. Beim Maximalszenario betrugen die medianen IFRs 0,032% (IQR 0,012 - 0,053%) für die Altersgruppe 0-59 und 0,082% (IQR 0,034 - 0,117%) für die Altersgruppe 0-69.
3.5 Bewertung der Heterogenität
Die vorspezifizierte Regression der IFR für die Altersgruppe 0-59 Jahre gegen den Anteil der Personen <50 Jahre (Abbildung 3A) ergab eine Steigung von -0,002 (p□=L0,08), was auf eine IFR von 0,054%, 0,043% und 0,026% hindeutet, wenn der Anteil der Personen <50 Jahre in der Gruppe 0-59 77,5%, 82,5% bzw. 90% beträgt. Die gleiche Analyse für die Altersgruppe der 0-69-Jährigen (Abbildung 3B) ergab eine Steigung von -0,004 (p□=□0,01), was auf eine IFR von 0,139%, 0,117%, 0,072% und 0,027% hindeutet, wenn der Anteil der <50-Jährigen in der Gruppe der 0-69-Jährigen 65%, 70%, 80% bzw. 90% beträgt.
Der Median der IFR für die Altersgruppe der 0-59-Jährigen betrug 0,038% in Ländern mit hohem Einkommen gegenüber 0,008% in anderen Ländern (p = 0,12 durch Mann-Whitney-U-Test). Der Median der IFR für die Gruppe der 0-69-Jährigen betrug 0,098 % in Ländern mit hohem Einkommen gegenüber 0,012 % in anderen Ländern (p = 0,04 durch Mann-Whitney-U-Test). Eine Regression der IFR für die Altersgruppe der 0-59-Jährigen gegen die rohe Sterbeziffer pro 1.000 Personen (aller Altersgruppen) in jedem Land ergab eine Steigung von 0,002 (p = 0,46), während die Steigung für die Altersgruppe der 0-69-Jährigen 0,009 (p = 0,16) betrug.
4. DISKUSSION
Die derzeitige umfassende systematische Auswertung nationaler Seroprävalenzstudien deutet darauf hin, dass die IFR von COVID-19 in der nicht-älteren Bevölkerung in der Zeit vor der Impfung wesentlich niedriger ist als zuvor berechnet (4-8,59), insbesondere in den jüngeren Altersschichten. Die mittlere IFR zeigt einen deutlichen Altersgradienten mit einem etwa 3-4-fachen Anstieg für jedes Jahrzehnt, beginnt jedoch bei Kindern und Jugendlichen bei nur 0,0003 % und erreicht in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen 0,5 %. Sensitivitätsanalysen unter Berücksichtigung aller 38 Länder mit Seroprävalenzdaten, die bei unserer systematischen Suche ermittelt wurden, ergaben, dass die mittlere IFR bis zu einem Drittel unter den Schätzungen unserer Hauptanalyse liegen könnte, z. B. etwa 0,03 % in der Altersgruppe 0-59 Jahre und 0,06-0,08 % in der Gruppe der 0-69-Jährigen. In Übereinstimmung mit diesen Schätzungen deuten Meta-Regressionen auf IFR-Schätzungen in diesem Bereich für die Weltbevölkerung hin, in der 87 % der 0-59-Jährigen <50 Jahre alt sind und 80 % der 0-69-Jährigen <50 Jahre alt sind.
Unsere IFR-Schätzungen liegen in der Regel geringfügig bis deutlich niedriger als mehrere frühere Berechnungen (4-8, 59). Die umfassendste frühere Auswertung der COVID-19-IFR in der Zeit vor der Impfung (59) ergab einen Tiefpunkt der IFR im Alter von 7 Jahren (0,0023 %, 95 % Unsicherheitsintervall 0,0015-0,0039) und einen exponentiellen Anstieg im Alter von 30 Jahren (0,0573 %, 0,0418-0,0870), 60 Jahren (1,0035 %, 0,7002-1,5727) und darüber. Umgekehrt sind unsere mittleren IFR-Schätzungen bei Kindern und jungen Erwachsenen etwa 10-mal niedriger als diese früheren Berechnungen und bei Erwachsenen im Alter von 40-69 Jahren 3-6-mal niedriger. Wenn wir in unseren Berechnungen Studiendaten aus Altersgruppen mit 0 Todesfällen ausschließen (eine vertretbare Entscheidung, da diese Schätzungen von 0 % IFR eindeutig zu niedrig angesetzt sind), sind unsere altersgeschichteten IFR immer noch etwa 2-5-fach niedriger als die von (59) über den gesamten Altersbereich. Die früheren IFR-Berechnungen (4-8, 59) basierten auf begrenzteren Daten nationaler repräsentativer Studien und umfassten auch Daten aus nichtnationalen Stichproben mit potenziell größeren Verzerrungen. Sie umfassten wahrscheinlich auch die am stärksten betroffenen Länder, die tendenziell die höchsten IFR-Schätzungen aufweisen. Während ein Großteil der Unterschiede in der IFR zwischen den Ländern durch Unterschiede in der Altersstruktur erklärt wird (59), sind weitere erhebliche Unterschiede möglich. Ein weiterer wichtiger Grund für die Diskrepanz zu früheren Berechnungen ist die Tatsache, dass einige frühere Berechnungen (z. B. Ref. 59) ihre ursprünglichen IFR-Schätzungen erheblich erhöht haben, indem sie sie mit einem Faktor der Untererfassung der COVID-19-Todesfälle multipliziert haben. Eine Angleichung der Bewertungen im Hinblick auf diesen methodischen Unterschied würde die Schätzungen einander annähern, aber die Divergenz wäre immer noch vorhanden, wobei unsere Schätzungen niedriger bleiben würden. Einige andere Schätzungen für die IFR vor der Impfung stimmen insgesamt besser mit unseren Schätzungen überein, z. B. 0,107 % für alle Altersgruppen zusammen (60).
Die mittleren IFR-Schätzungen sollten nicht die Aufmerksamkeit auf die große Heterogenität lenken, die in den verschiedenen Studien und Ländern beobachtet wurde. Ein Teil der beobachteten Heterogenität kann auf Datenartefakte zurückzuführen sein (z. B. wenn die Zahl der Todesfälle oder die Seroprävalenz nicht genau gemessen wurden), ein anderer Teil kann echte Unterschiede zwischen den Populationen und Umfeldern widerspiegeln. Das Sterberisiko bei COVID-19 wird stark durch das Vorhandensein und den Schweregrad von Komorbiditäten beeinflusst (61). Während dies in Bevölkerungsstudien sehr gut dokumentiert ist, sind nach Komorbiditäten geschichtete IFR-Schätzungen in nationalen Seroprävalenzstudien in der Regel nicht verfügbar. In einer nationalen Studie über Blutspender in Dänemark wurde eine IFR von nur 0,00336 % für Personen < 51 Jahre ohne Komorbidität und 0,281 % für Personen im Alter von 61-69 Jahren ohne Komorbidität geschätzt (62). Der Anteil der Menschen mit einigen Komorbiditäten, die einen großen Einfluss auf die COVID-19-Ergebnisse haben, wie z. B. Adipositas, ist in den verschiedenen Ländern sehr unterschiedlich, selbst in denselben Altersgruppen. So sind beispielsweise 42 % der Bevölkerung in den USA von Fettleibigkeit betroffen (63), während der Anteil der fettleibigen Erwachsenen in Vietnam nur 2 %, in Indien 4 % und in den meisten afrikanischen Ländern < 10 % beträgt (64). Aber auch in Afrika sind 0 % der äthiopischen Frauen und fast 40 % der südafrikanischen Frauen von Fettleibigkeit betroffen (65). Ein weiterer einflussreicher Unterschied ist das Vorhandensein gebrechlicher Personen in Langzeiteinrichtungen, wo die IFR sehr viel höher sein kann, und das Ausmaß, in dem diese hochgradig gefährdeten Personen infiziert sind. Obwohl die überwiegende Mehrheit der gebrechlichen Personen in Langzeitpflegeeinrichtungen ≥70 Jahre alt ist, ist ein kleiner Teil jünger, und sie könnten einen erheblichen Anteil der Todesfälle in den nicht älteren Schichten ausmachen, die wir in der aktuellen Analyse untersucht haben, insbesondere in einigen Ländern mit hohem Einkommen, nicht aber in anderen. Weitere Unterschiede im Management, in der Gesundheitsversorgung, in der allgemeinen gesellschaftlichen Unterstützung und in begleitenden Epidemien, z. B. Überdosierung von Drogen (66), können ebenfalls zu großen Unterschieden zwischen den Ländern geführt haben.
Bei dieser Arbeit sind einige Einschränkungen zu beachten. Datenartefakte in Form von Messfehlern können die Ergebnisse einiger Studien, die in diese Analyse einbezogen wurden, und damit auch die Datensynthese beeinflusst haben. Seroprävalenzstudien sind mit vielen Vorbehalten behaftet (7), und die Unsicherheit bei Seroprävalenzschätzungen ist größer als die typischen 95 %-Konfidenzintervalle. Insgesamt gibt es jedoch keinen Grund zu der Annahme, dass eine Überschätzung der Seroprävalenz viel häufiger oder weniger häufig vorkommt als eine Unterschätzung. Unter den 40 Studien, die wir ausgewertet haben, lieferte die nationale italienische Seroprävalenzstudie Schätzungen, die von allen anderen Studien weit entfernt sind. Ein bemerkenswerter Unterschied, den wir in dieser Studie gefunden haben, ist die Verpflichtung zur Isolierung nach einem positiven Ergebnis des Antikörpertests (67,68). Dies könnte Personen, die ein positives Testergebnis erwarten, von der Teilnahme abgehalten haben, wodurch die IFR wahrscheinlich überschätzt wurde (68). Ausreißer sind verdächtiger für Verzerrungen und Ungenauigkeiten, daher haben wir uns hauptsächlich auf die Medianwerte konzentriert. Was die Zahl der Todesfälle betrifft, so ist es wahrscheinlicher, dass die COVID-19-Todesfälle in den ersten Wellen untererfasst wurden, aber sowohl Über- als auch Untererfassungen können in gewissem Umfang in verschiedenen Umfeldern aufgetreten sein (17). Einige der Studien, die höhere Schätzungen der IFR nahelegen, verwenden umfangreiche Korrekturen für die Untererfassung von Todesfällen (59,69).
Es ist jedoch unklar, ob solche umfangreichen Korrekturen gerechtfertigt sind. Insbesondere bei den nicht älteren Altersgruppen ist die Wahrscheinlichkeit, dass Todesfälle unter jungen Erwachsenen und Kindern übersehen werden, geringer als bei Todesfällen älterer Menschen, bei denen eine kausale Zuordnung zu einer einzigen Ursache schwieriger sein kann und bei denen es selbst in Ländern mit hohem Einkommen zu einer Untererfassung von COVID-19 gekommen sein kann, wenn die Tests nicht weit verbreitet waren. In den Niederlanden zum Beispiel deutet der nationale Statistikdienst darauf hin, dass viele COVID-19-Todesfälle in der ersten Welle nicht erfasst wurden; diese betrafen jedoch größtenteils ältere Menschen (70).
Im Einklang mit den sehr niedrigen IFR-Schätzungen bei nicht älteren Menschen, die wir in dieser Arbeit ermittelt haben, zeigen Berechnungen der überzähligen Todesfälle (71), dass es in fast allen Ländern, die über sehr zuverlässige Sterberegisterdaten verfügen, während der Pandemie keine überzähligen Todesfälle bei Kindern und Jugendlichen gab. In den meisten dieser Länder ist die Zahl der überzähligen Todesfälle bei nicht älteren Erwachsenen sehr gering, aber es gibt auch Ausnahmen, vor allem in den USA, wo fast 40 % der überzähligen Todesfälle auf Personen unter 65 Jahren entfielen (71). Dieses Bild steht im Einklang mit der insgesamt sehr niedrigen IFR bei nicht älteren Menschen, aber auch mit den großen Unterschieden in den Risikoprofilen der Bevölkerungen in den verschiedenen Ländern.
Schließlich beziehen sich die von uns analysierten Daten auf den Zeitraum vor der Impfung. In den Jahren 2021 und 2022 führten die Impfung und das Auftreten neuer Varianten sowie die bereits bestehende Immunität aus früheren Infektionen zu einem deutlichen Rückgang der IFR. Studien in Dänemark (72) und Shanghai (73) deuten darauf hin, dass die IFR im Jahr 2022 in geimpften, zuvor nicht infizierten Populationen extrem niedrig war. In Dänemark beispielsweise lag die IFR in der Altersgruppe der 17- bis 35-Jährigen bei nur 1,6 pro 100.000 Infektionen, und selbst in der Altersgruppe der 61- bis 72-Jährigen betrug sie nur 15,1 pro 100.000 Infektionen. In Shanghai lag die IFR im Jahr 2022 bei geimpften Personen im Alter von 40-59 Jahren bei 0,01 % und bei jüngeren geimpften Personen bei nahezu 0 %, während sie bei Kindern und Jugendlichen unabhängig von der Impfung praktisch 0 % betrug. Andere Bevölkerungsstudien, z. B. in der Vojvodina, Serbien (74), deuten darauf hin, dass die Sterblichkeitsrate bei Reinfektionen zehnmal niedriger sein kann als bei Erstinfektionen. Die relativen Beiträge von Impfung, früherer Infektion und neuen Varianten zum Rückgang der IFR müssen sorgfältig untersucht und weiter beobachtet werden. Es ist jedoch beruhigend, dass selbst bei den Wildstämmen, die im ersten Jahr der Pandemie vorherrschten, die IFR bei nicht älteren Personen viel niedriger war als bisher angenommen.